… их развитие непредсказуемо (в том числе по типу и выраженности проявлений) и не связано с фармакологическими эффектами препарата.

4975

Термин лекарственная аллергия (ЛА) или гиперчувствительность, применяют только по отношению к реакциям, в основе которых лежат иммунологические механизмы развития (т.е. механизмы, основанные на специфическом взаимодействии антигенов и антител [АТ]). Лекарственное средство (ЛС) может инициировать развитие лекарственной аллергии (т.е. иммунологической нежелательной лекарственной реакции [НЛР]) посредством образования гаптенов. Согласно этой теории, небольшие по размерам молекулы ЛС могут становиться иммуногенами – веществами, способными вызывать специфический иммунный ответ – только после ковалентного связывания с макромолекулами белков и образования гаптенов («гаптен» — это низкомолекулярное вещество, не обладающее иммуногенностью и приобретающее её при увеличении молекулярного веса [вещества], например за счет прикрепления к специальному белку-носителю — т. н. «шлепперу»). Практически все лекарственные средства могут индуцировать ЛА, которую следует отличать от напоминающих её псевдоаллергических реакций (чаще IgE-опосредованных).

В основе лекарственной аллергии могут лежать 4 типа аллергических реакций (Gell P., Coombs R., 1975):

1. Реакции немедленного (анафилактического) типа (I тип), обусловленные IgE-антителами (крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, приступ бронхиальной астмы).
2. Цитотоксические реакции (II тип), опосредованные IgG и IgM (иммунные цитопении: агранулоцитоз,гемолитическая анемия,тромбоцитопения; нефрит).
3. Иммунокомплексные или артюсоподобные (III тип), протекающие при участии IgG и IgM с образованием циркулирующих иммунных комплексов (сывороточная болезнь, сывороточно-подобные реакции, аллергический васкулит, экзогенный аллергический альвеолит, эозинофильный легочной инфильтрат, феномен Артюса).
4. Реакции замедленного типа (IV тип), клеточно-опосредованные, Т- зависимые реакции с участием сенсибилизированных Т- лимфоцитов (контактный аллергический дерматит).

Немедленные реакции (острая крапивница и/или ангионевротический отек, анафилактический шок) проявляются в течение первых нескольких минут после приема препарата (как правило, первые 30 минут). Отсроченные – спустя 1ч. — и в течение первых суток – проявляясь высыпаниями, отеками Квинке. Замедленные реакции проявляются через 3 дня и более от начала применения ЛС, разнообразные и сопровождающиеся лихорадкой высыпания на коже, которые могут напоминать проявления сывороточной болезни; реже встречающиеся гематологические расстройства; реакции с нарушением функции печени, легких, почек; васкулиты и волчаноподобный синдром.

Аллергический механизм НЛР подтверждают специальные иммунологические исследования -выявление аллерген-специфических АТ и/или сенсибилизированных лимфоцитов. Однако, за редким исключением, безопасные тесты in vivo и простые быстрые ориентировочные тесты in vitro для точной диагностики лекарственной аллергии отсутствуют. Наиболее достоверным подтверждением диагноза является провокационный тест с осторожным введением подозреваемого ЛС, но в большинстве случаев такой риск не оправдан. Поэтому диагноз ЛА основывается на:

  • тщательно собранном аллергологическом анамнезе;
  • сведениях о непереносимости лекарственных препаратов и с учетом перекрестных реакций между некоторыми из них;
  • типичных клинических проявлениях (см. далее);
  • постановке кожных проб (капельных или скарификационных, но ни в коем случае не с непереносимым по данным анамнеза лекарственным препаратом);
  • в редких случаях под строгим контролем врача-аллерголога прибегают к введению подозреваемого вещества.

Относительные противопоказания к кожным пробам: острый период аллергического и любого другого средней тяжести или тяжелого заболевания (при легком течении — вопрос решается индивидуально, с учетом возможных осложнений); беременность, кормление ребенка грудью; первые два-три дня менструального цикла; отсутствие убедительного анамнеза и предварительного обследования, свидетельствующих об аллергологическом характере заболевания.

Аллергическую реакцию на ЛС при наличии клинических и лабораторных данных можно заподозрить и при отсутствии прямых иммунологических доказательств. Клинические критерии аллергических реакций на ЛС (при этом следует помнить, что ни один из этих критериев в отдельности не относится к абсолютно надежным):

  • аллергические реакции появляются лишь у некоторых больных, получающих ЛС, и не могут быть предсказаны по результатам исследований на животных;
  • клинические проявления реакции не имеют ничего общего с известными фармакологическими свойствами препарата;
  • при отсутствии предшествующего контакта с ЛС симптомы аллергии проявляются не раньше второй недели лечения; при повторном контакте с ЛС (даже через несколько лет после первичного сенсибилизирующего воздействия) реакция на прием препарата может развиться очень быстро; чаще всего, если ЛС хорошо переносится в течение нескольких месяцев и более, вероятность сенсибилизации к нему мала; это обстоятельство должно учитываться при определении подозреваемого препарата среди многих принимаемых ЛС;
  • аллергическая реакция на ЛС обычно проявляется в виде известных аллергических заболеваний – анафилактического шока, крапивницы, отека Квинке, бронхиальной астмы или сывороточной болезни; кроме того, гиперчувствительность к ЛС может вызвать кожные высыпания, лихорадку, легочные инфильтраты с эозинофилией, симптомы гепатита, острого интерстициального нефрита, волчаночного синдрома;
  • аллергическую реакцию можно воспроизвести введением малых доз подозреваемого ЛС или других средств, имеющих сходные или перекрестно реагирующие химические структуры;
  • эозинофилия (не всегда);
  • иногда можно выявить аллерген-специфические антитела или Т-лимфоциты, специфически реагирующие с ЛС или его метаболитами;
  • нежелательные лекарственные реакции обычно имеют системный характер и исчезают в течение нескольких дней после его отмены.

Обязательный этап диагностического процесса – определение причино-следственной связи между реакцией и получаемым лекарством. В лечебных учреждениях рекомендуется использовать шкалу Наранжо, разработанную в 70-е годы для выявления степени достоверности: определенно, вероятно, возможно, сомнительно.

При подозрении на аллергическую реакцию на антимикробный препарат следует прежде всего убедиться в ее иммунологическом характере и исключить другие реакции с неиммунологическими механизмами развития, а следовательно и исключить гипердиагностику аллергических реакций, что позволяет:

во-первых, избежать снижения эффективности антимикробной терапии, повышения стоимости лечения и формирования резистентности микроорганизмов за счет необоснованной смены антимикробного препарата, иногда с заменой его на менее эффективный;
во-вторых, точно установить типа реакции и ее тяжести и определить дальнейшую тактику ведения больного, в частности, выбор антимикробного препарата (! сведения об отсутствии аллергических реакций на те или иные антибиотики в прошлом не только существенно облегчают выбор антимикробных препаратов для лечения пациента, но и иногда ставят под сомнение сам факт наличия аллергической реакции на антибиотик вконкретном случае).

Лечение. При лечении ЛА прежде всего следует исключить контакт с лекарственным средством, вызвавшем ее развитие (при развитии аллергии на фоне применения нескольких препаратов иногда приходится отменять их все). У больных с ЛА нередко бывает пищевая аллергия, поэтому им необходима основная гипоаллергенная диета, в которой ограничиваются углеводы и исключаются все продукты крайних вкусовых ощущений (соленое, кислое, горькое, сладкое), а также копчености, специи и др. При наличии пищевой аллергии назначается элиминационная диета с обильным питьем воды и чая, но не сложных окрашенных напитков (возможна аллергия к красителям). При нетяжелых аллергических реакциях бывает достаточно отмены препарата, после чего наблюдается быстрое обратное развитие патологических проявлений. Аллергия с клиническими проявлениями в виде крапивницы, ангионевротического отека купируется введением антигистаминных препаратов различных групп. Антигистамины первого поколения (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил и др.) следует вводить с учетом их переносимости в прошлом и предпочтительнее парентерально (например, внутримышечно), чтобы быстрее получить и оценить эффект. Если после этих мероприятий симптомы аллергии не исчезают, а даже имеют тенденцию к распространению, показано парентеральное введение глюкокортикостероидов. Лечение подострых и хронических форм ЛА имеет свои особенности. Обычно они встречаются как следствие профессионального заболевания у медработников, фармацевтов, рабочих медицинской промышленности. В этих случаях необходима элиминационная терапия, то есть исключение контакта с причинно-значимыми аллергенами — трудоустройство больных. Это предупреждает у них прогрессирование процесса, развитие поливалентной аллергии к другим группам аллергенов, позволяет сохранить трудоспособность, хотя и с частичной утратой профессиональной пригодности (особенно у медсестер). В период обострения данной формы аллергии в лечении используют антигистаминные, другие антимедиаторы, в том числе их пролонгированные формы. Данному контингенту больных показана противорецидивная терапия.

Профилактика ЛА. Сбор аллергоанамнеза является первым этапом профилактики ЛА. Больной без отягощенного аллергией анамнеза – это больной, который в прошлом не имел каких-либо аллергических заболеваний и хорошо переносил все лекарственные средства, пищевые продукты, контакты с бытовыми химическими веществами или никогда ранее не принимал лекарств. Такого больного предварительно можно не обследовать. Больные с отягощенным анамнезом, наоборот, требуют лабораторного обследования с целью диагностики скрытой предрасположенности или явной аллергии.

Псевдоаллергические реакции на лекарственные средства

 «псевдоаллергия». Появление данного термина связано с выделением А. Д. Адо в 1969 г. в дополнение к рассмотренным истинным аллергическим реакциям ложных аллергических реакций. По внешним проявлениям псевдоаллергические реакции напоминают истинные, но развитие клинической картины при них происходит без предшествующей сенсибилизации к патогенному фактору.
… в основе возникновения псевдоаллергического состояния лежит определяющая клинику неспецифическая либерация медиаторов из клеток-мишеней аллергии, индуцированная прямым контактом определенных веществ с клеточными мембранами (Л.В.Лусс, 1999).

 

Псевдоаллергические реакции в литературе еще называют «неспецифическими аллергическими реакциями», «неиммунологическими аллергическими реакциями», «ложной аллергией». В отличие от истинных аллергических реакций псевдоаллергические развиваются только в две стадии: патохимическую (биохимическую) ипатофизиологическую. Первая стадия обусловлена неспецифическим освобождением медиаторов, прежде всего гистамина. В отличие от аллергических реакций псевдоаллергические реакции не имеют иммунологического механизма развития, а связаны с прямым действием лекарственных средств, рентгеноконтрастных веществ, плазмы крови, крово- и плазмозаменителей, местных анестетиков, ненаркотических анальгетиков на тучные клетки и освобождением гистамина и других медиаторов в кровь независимо от IgE, IgG и их рецепторов (путем энергетического обеспечения и ионов Са2+). Активация клетки происходит при фиксации липофильного участка молекулы либератора в мембране и взаимодействия либератора и клеточной мембраны, противоположно заряженных и отдаленных друг от друга. Цитостатическое (неселективное) высвобождение гистамина происходит вследствие повреждения клетки и сопровождается потерей внутриклеточного К+, лактатдегидрогеназы и снижением, а затем отсутствием мембранного потенциала.

Один из важных механизмов развития псевдоаллергических реакций  активация системы комплемента, которая представляет собой систему сывороточных факторов, участвующих в реализации не только иммунных реакций, но и в ряде физиологических и патологических процессов. Неспецифическая активация комплемента, например, йодсодержащими веществами, может приводить к образованию промежуточных продуктов: С3а, С2а, С2b и др., которые вызывают высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов, нейтрофилов и тромбоцитов (Лусс Л.В., 1994). Причиной развития псевдоаллергических реакций на введение производных пиразолона является нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, связанное с угнетением активности циклооксигеназы и преимущественным образованием лейкотриенов. Лейкотриены C4, D4, E4 вызывают спазм гладкой мускулатуры, в том числе и бронхов, гиперсекрецию слизи, повышение проницаемости сосудистой стенки.

Л.В. Лусс (1994) при клинико-иммунологическом и аллергологическом обследовании 775 больных с лекарственной аллергией выделил следующие факторы, способствующие развитию псевдоаллергических реакций на лекарственные средства:

1) полипрагмазия, особенно введение несовместимых препаратов;

2) наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринной системы, обменные нарушения;

3) неадекватная терапия;

4) изменение рН среды и температуры растворов, вводимых парентерально.

Врач, особенно общей практики, часто не имеет четких критериев дифференциальной диагностики аллергических и псевдоаллергических реакций. Современные методы диагностики (радио-, иммуноферментные и иммуносорбентные) дороги и технически сложны даже для аллергологических отделений. Поэтому врачам при проведении дифференциации аллергических и псевдоаллергических реакций приходится ориентироваться на простые и доступные критерии.

Дифференциально-диагностические признаки аллергических и псевдоаллергических реакций на лекарственные средства

Аллергические реакции:

• возраст – чаще до 30 лет;
• пол – любой;
• число препаратов – 1-2 (сходные по химической структуре);
• зависимость от дозы – нет;
• зависимость от способа введения – нет;
• реакция на первое введение – нет;
• реакция на повторное введение — всегда;
• реакция на плацебо – нет;
• сопутствующие заболевания – атопические;
• эозинофилия – есть;
• артериальное давление – снижение;
• прямой базофильный тест Shelley с лекарствами – положительный при IgE-опосредованных реакциях;
• специфические антитела – есть;
• возможность пассивного переноса гиперчувствительности – есть.

Псеводоаллергические реакции:

• возраст – чаще после 30 лет;
• пол – чаще женщины;
• число препаратов – много, разные химические группы;
• зависимость от дозы – есть (чем выше доза препарата, тем больше высвобождается из депо медиаторов и выше их концентрация в крови и тканях, тем тяжелее клиника псевдоаллергических реакций);
• зависимость от способа введения – есть;
• реакция на первое введение – есть;
• реакция на повторное введение — не всегда;
• реакция на плацебо – есть;
• сопутствующие заболевания – заболевания желудочно-кишечного тракта, печени,  нейроэндокринной системы;
• эозинофилия – нет;
• артериальное давление – не изменяется или повышается;
• прямой базофильный тест Shelley с лекарствами – отрицательный;
• специфические антитела – нет;
• возможность пассивного переноса гиперчувствительности – нет.

К лекарственным средствам, способным провоцировать псевдоаллергические реакции (либераторам гистамина), относятся опиаты (опий, морфий, кодеин и др.), тубокурарин, полимиксин В, триметофан, десфера, ганглиоблокаторы. Они часто встречаются у пациентов с лекарственной и пищевой непереносимостью. В патогенезе псевдоаллргических реакций первостепенное значение придается состоянию желудочно-кишечного тракта, в частности дисбактериозу. Одной из главных причин дисбаланса кишечной флоры стало применение отдельных и повторных курсов антибиотикотерапии, лечение сульфаниламидными препаратами, цитостатиками, глюкокортикоидами, лучевой терапией.

И.И. Михайлова и соавт. (1994) обследовав 115 пациентов аллергологического отделения возрасте 16 – 60 лет, выявили у 83% пациентов с аллергическими заболеваниями и у 90% пациентов с псевдоаллергией значительное снижение общнго количества кишечной палочки до 3 х 10*4 (при норме 3 х 10*8). Кроме того, отмечено значительное увеличесние роста гемолизирующей кишечной палочки до 63% по отношению к общему ее количеству, бактерий рода Клебсиелла до 35% (при полном отсутствии их в норме). !!! Такие изменения в составе кишечной микрофлоры и сдвиг в сторону роста бактерий с декарбоксилирующей активностью ведут к повышенному образованию биогенных аминов в организме в процессе расщепления соответствующих аминокислот: гитсамина из гистидина, тирамина из тирозина и фенилаланина и фенилэтиламина.

Таким образом, отмечается корреляция меду аллергической и псевдоаллергической реакциями, с одной стороны и нарушением микроэкологии кишечника – с другой. Очевидно, дисбактериоз кишечника носит вторичный характер у пациентов с аллергическими заболеваниями, являясь следствием измененного иммунного ответа организма, протекает чаще бессимптомно и утяжеляет течение основного заболевания. Но нарушения кишечной микрофлоры, по-видимому, — первичный фактор, способствующий развитию псевдоаллергической реакции.

Источник: http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=2734

Источник: http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=1130